A vacina contra a varíola foi a primeira vacina desenvolvida. No final do século XVIII, a varíola era uma doença que causava epidemias periódicas em todo o mundo, com taxas de mortalidade entre 1% e 30% . Embora os cientistas da época não soubessem o que causava a varíola, sabiam que a exposição a uma doença semelhante — a varíola bovina — conferia imunidade contra a varíola. Foi somente em meados do século XIX que a Teoria dos Germes começou a ser adotada como a melhor maneira de explicar doenças infecciosas . E foi somente na década de 1930 que os microscópios eletrônicos permitiram a visualização de vírus. (Embora a teoria dos vírus como agentes causadores de doenças tenha sido desenvolvida no final do século XIX.)
Mesmo quando o agente causador (vírus, bactéria, fungo, parasita) é identificado, muito trabalho precisa ser feito para se chegar a uma vacina. Primeiro, o agente precisa ser cultivado em laboratório para que uma quantidade suficiente dele possa ser coletada para testes. Isso nem sempre é fácil de fazer. Por exemplo, a bactéria Legionella , que causou a epidemia de pneumonia de 1976 na Filadélfia , cresce apenas em meio de extrato de levedura de carvão vegetal tamponado (BCYE). E a maioria dos vírus cresce apenas em tecidos que podem usar para infectar e se multiplicar.
Uma vez que o agente possa ser cultivado em laboratório, ele pode ser coletado e testado em modelos animais para entender como o sistema imunológico reage a ele. Ao fazer isso, os cientistas podem entender quais partes do agente ativam o sistema imunológico ou se precisam usar o agente inteiro em uma futura vacina. Mais recentemente, com o advento da tecnologia de vacinas de mRNA , os cientistas precisam apenas do código genético de um agente infeccioso para desenvolver a vacina de mRNA. Mas mesmo isso pode levar algum tempo, pois eles precisam identificar qual parte do vírus tentar replicar com o mRNA.